Nature：“釜底抽薪”，抗孕激素疗法或可预防乳腺癌

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，尤其在绝经前女性中，激素波动对乳腺组织的影响尤为显著。

长期以来，孕激素被认为在乳腺上皮细胞的增殖和癌变过程中扮演关键角色。在月经周期的黄体期，孕激素水平升高会通过旁分泌信号机制，刺激乳腺管腔前体细胞的增殖，而这类细胞被认为是三阴性乳腺癌等侵袭性亚型的起源细胞。

此外，临床观察发现，使用含孕激素的避孕药或激素替代疗法会增加乳腺癌发病率，而动物模型研究也表明，抑制孕激素受体或其下游通路能显著降低乳腺肿瘤的发生【1,2】。然而，将这一认知转化为有效的人类预防策略仍面临挑战，尤其是在缺乏能够准确反映风险降低的临床替代指标的情况下。

乳腺密度作为最强的乳腺癌风险因素之一，其变化与组织内胶原蛋白排列、基质硬度以及上皮-基质相互作用密切相关【3】，这提示我们，孕激素可能不仅直接影响上皮细胞，还通过改变乳腺微环境的结构与力学特性来促进癌变。

近日，来自英国曼彻斯特大学的Sacha J. Howell团队在Nature上在线发表题为Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk的文章，设计了一项名为BC-APPS1的早期临床试验，评估12周抗孕激素药物乌利司他醋酸酯（UA）对24名乳腺癌高风险绝经前女性的预防效果。

通过治疗前后配对乳腺活检组织的多组学分析，并结合乳腺密度等临床指标，发现UA可显著改变乳腺组织构成。研究揭示了细胞外基质与乳腺上皮祖细胞比例受激素依赖性基质触发因素调控的关键机制，证实抗孕激素能够重塑乳腺祖细胞微环境并降低乳腺密度。

结果表明，靶向孕激素受体信号通路有望成为预防高风险绝经前女性侵袭性乳腺癌的有效策略，为乳腺癌化学预防提供了新的分子靶点和生物标志物。

本研究设计的BC-APPS1临床试验，在2016年3月至2019年3月期间，共招募了32名因家族史导致乳腺癌风险增加的绝经前女性。经过筛选，有26名符合条件的参与者接受了UA治疗，其中24人完成了基线及治疗12周后的配对真空辅助活检，并被纳入最终的分子反应分析。

研究结论显示，参与者的中位年龄为39岁，中位剩余终生乳腺癌风险为25.5%，且UA治疗总体耐受性良好，未发生3级或4级不良事件，这为后续分析奠定了有效且安全的临床基础。

通过多维度实验评估抗孕激素对管腔前体细胞的抑制作用，研究人员发现，UA治疗不仅显著降低了上皮细胞的整体增殖率，还特异性地减少了管腔前体细胞的比例、其增殖能力以及形成克隆和乳腺球的功能活性。鉴于管腔前体细胞被认为是基底样（三阴性）乳腺癌的推定起源细胞，清除这一乳腺癌前体细胞池对于靶向性乳腺癌预防具有重要意义。

研究人员通过批量组织RNA测序和六对样本的单细胞RNA测序分析，并结合CellChat细胞通讯网络建模及NicheNet配体-靶标分析等方法，深入探究了抗孕激素治疗的转录组学影响。

研究结果显示，管腔激素感应（LHS）细胞是治疗反应最显著的细胞群，其分泌的孕激素配体发生显著改变。UA治疗显著削弱了基底细胞和成纤维细胞作为胶原蛋白信号来源的作用，并降低了所有细胞对胶原信号的接收，其中WNT5A等LHS来源的配体是下调人类成纤维细胞和基底细胞中COL6A3等关键胶原基因表达的主要候选因子，并可能由此塑造基质组景观。

总之，这些结果揭示了显著的细胞间通讯网络改变，其特征是成纤维细胞和基底细胞的基质组成分发生重大变化，这很可能是由LHS细胞分泌的配体减少所介导的——这是乳腺癌风险增加女性在接受12周抗孕激素治疗后产生的效应。

随后，研究人员综合运用激光捕获显微切割蛋白质组学、成像质谱流式细胞术以及单细胞邻域分析等方法，深入探究了抗孕激素治疗对乳腺基质的影响。研究结果表明，UA治疗引发了显著的细胞外基质（ECM）重塑，其中胶原蛋白VI是下调最显著的蛋白之一，且多种与ECM组织和胶原形成相关的通路均被抑制。

空间分析进一步揭示，高表达SOX9的腔前体细胞（LASP）在治疗前后均特异性地定位于胶原蛋白VI和纤连蛋白富集的微环境区域。这些发现证实，基质重塑是抗孕激素治疗在乳腺组织中引发的早期关键事件，并揭示了管腔前体细胞巢与特定基质成分之间的紧密空间联系。

与此同时，研究人员通过将高风险女性的乳腺微结构在软硬不同的胶原模拟水凝胶中进行3D培养，并结合原子力显微镜测量组织刚度、天狼星红染色评估胶原排列以及分析临床MRI纤维腺体体积（FGV）等方法进行研究，发现坚硬的微环境会上调孕激素靶基因并增强管腔前体细胞的活性，而抗孕激素治疗不仅能阻断这种硬度驱动的异常激活，还在临床样本中实际降低了乳腺组织的胶原纤维排列有序性、机械硬度和影像学FGV。

这些结果确立了基质硬度、孕激素信号与管腔前体细胞活性之间的正反馈循环（图1），并证明抗孕激素疗法能够通过逆转这一恶性循环来发挥预防作用。

图1 

综上所述，本研究提供的证据表明，抑制孕激素信号通路能够改变乳腺癌风险的关键特征。孕激素通过旁分泌作用影响腔前体/LASP细胞群——这一最易发生致癌转化的靶细胞——从而促进乳腺癌发展。

BC-APPS1试验证实，抗孕激素治疗对乳腺癌高风险女性具有短期安全性和有效性。UA可降低FGV和上皮细胞密度，同时减少腔前体/LASP细胞群的比例、增殖能力及其活性。

这项工作的成果提示，MRI检测的FGV（以及可能的乳腺密度）有望成为抗孕激素治疗反应的早期生物标志物，并表明乳腺密度较高的女性可能从腔前体/LASP细胞活性降低中获得更大益处。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09684-7

1. Joshi, P. A. et al. Progesterone induces adult mammary stem cell expansion. Nature 465, 803–807 (2010).

2. Morch, L. S. et al. Contemporary hormonal contraception and the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med. 377, 2228–2239 (2017).

3. Burton, A. et al. Mammographic density and ageing: a collaborative pooled analysis of cross-sectional data from 22 countries worldwide. PLoS Med. 14, e1002335 (2017).